克拉屈濱注射液

克拉屈濱注射液使用說明書

【藥品名稱】
通用名稱：克拉屈濱注射液
商品名稱：艾博定
英文名稱：CladribineInjection
漢語拼音：Kelaqubin Zhusheye
【成份】本品主要成份克拉屈濱。
【性狀】本品為無色或幾乎無色的澄明液體。
【適應癥】
本品可試用于經干擾素治療失敗后活動性的伴有臨床意義的貧血、中性粒細胞減少、血少板減少以及疾病相關癥狀的毛細胞白血病（HCL）治療。
【規格】10ml:克拉屈濱10mg與氯化鈉90mg。
【用法用量】靜脈滴注。治療多毛細胞白血病時的建議劑量為克拉屈濱0.09mg/kg/d，作24小時的連續滴注，連用7天。不推薦其它的用藥方案。根據己有經驗，如患者對初始療程無效，增加療程不會獲得更大利益。臨用前按計算量從安瓿中抽取克拉屈濱注射液，加入到貯有500ml 0.9%氯化鈉注射液的瓶中（或袋內），混勻后作靜脈滴注。全部程序須嚴格按無菌操作常規進行，每天配藥一次，供當天靜脈滴注之用。因為缺乏足夠的配伍試驗，不推薦與其它稀釋液配伍使用。
【不良反應】尚缺乏在中國人使用的安全性數據。安全性數據來源于國外196位毛細胞白血病患者：起初的124位患者，加最初入選截止后在相同兩中心入選的其他72位患者。毛細胞白血病患者的第1個月臨床研究提示，嚴重中性白細胞減少率為70％，發熱率為69％，感染率為28％。開始治療的第一個14天內經常報道的其他不良反應包括：疲勞（45％）、惡心（28％）、皮疹（27）、頭痛（22％）和注射部位反應（19％）。大多數非血液學不良反應為輕至中度。開始治療的第一個月經常觀察到骨髓抑制。70％的患者出現中性粒細胞減少（ANC<500×106/L），而最初的發生率為26％。37％的患者出現嚴重貧血（血紅蛋白<8.5g/dl），而最初的發生率為10％。12％的患者出現血小板減少（血小板<20×109/L），而最初的發生率為4％。治療第一個月54/196（28%）的患者出現感染。6％的患者出現嚴重感染（例如敗血癥、肺炎）；余下的為輕或中度。幾位患者的死亡應歸因于感染和/或與疾病有關的并發癥。治療第二個月感染的全部發生率為6％；這些感染為輕至中度感染，未出現嚴重的系統感染。三個月后每月感染發生率均小于或等于治療前的發生率。治療第一個月11％的病人出現嚴重發熱（例≥104℉）。不到1/3的發熱患者出現感染。參與試驗的196位患者中有19位于治療前一個月出現感染。治療第一個月54位患者出現感染：23位（42％）為細菌性感染，11位（20％）為病毒性感染，11位（20％）為真菌性感染。7/8的帶狀皰疹患者發病于治療第一個月。14/16的真菌感染患者發病于治療開始的2個月。實際上所有感染病人都據經驗進行抗生素治療。淋巴細胞分析顯示，克拉屈濱的治療與CD4計數的長時間減少有關。治療前平均CD4計數為766/μl。平均CD4計數的最低值為272/μl，發生于治療的第4－6個月。治療后15個月，平均CD4計數<500/μl。雖然9個月后才觀察到CD8計數增加，但總的來說CD8與CD4的變化趨勢相似。目前尚不清楚CD4淋巴細胞長時間減少的臨床意義。另一未知臨床意義的不良反應為骨髓細胞長時間過少。兩項關鍵的臨床試驗表明，4個月后42/124（34％）患者的骨髓細胞構成<35％。細胞過少最近發生于第1010天。目前尚不清楚細胞過少是骨髓纖維化引起還是克拉屈濱毒性引起。對外周血細胞計數無明顯臨床影響。大多數皮疹均較輕微，且發生于正接受或最近已接受可引起皮疹藥物治療（例如別嘌醇或抗生素）的患者。大多數患者的惡心也較輕微，不伴隨嘔吐，不需用止吐劑治療。應及早控制需用止吐劑治療患者的惡心，最常用藥物為氯丙嗪。治療開始2周內出現的發生率>5％的不良反應（不論是否與藥物有關）包括：全身系統：發熱（69％）、疲勞（45％）、寒戰（9％）、虛弱（9％）、發汗（9％）、不適（7％）、軀干痛（6％）胃腸道系統：惡心（28％）、食欲減退（17％）、嘔吐（13％）、腹瀉（10％）、便秘（9％）、腹痛（6％）血/淋巴系統：紫癜（10％）、淤點（8％）、鼻衄（5％）神經系統：頭痛（22％）、頭昏（9％）、失眠（7％）心血管系統：水腫（6％）、心動過速（6％）呼吸系統：異常呼吸音（11％）、咳嗽（10％）、異常胸音（9％）、呼吸短促（7％）皮膚/皮下組織：皮疹（27％）、注射部位反應（19％）、瘙癢（6％）、疼痛（6％）、紅斑（6％）肌肉骨骼系統：肌痛（7％）、關節痛（5％）與靜脈注射有關的不良反應包括：注射部位反應（9％）（例變紅、腫脹、疼痛），血栓形成（2％）、靜脈炎（2％）、導管破裂（1％）。這些不良反應由輸入過程和/或內在導管（而不是藥物或溶媒）引起。從第15天到最后的隨訪，發生率大于5％的不良反應包括：疲勞（11％）、皮疹（10％）、頭痛（7%）、咳嗽（7％）、不適（5％）。下面對藥物大批供應后出現的不良反應進行描述。這些不良反應主要的都已在接受多療程克拉屈濱注射液治療的不良反應中報道過：血液學：伴有長時間各類血細胞減少的骨髓抑制，包括再生障礙性貧血；發生于治療后幾周的溶血性貧血（在淋巴樣惡性腫瘤患者體內報道過）。肝：膽紅素和轉氨酶出現可逆的輕微增加。神經系統：神經病學毒性；然而，按克拉屈濱注射液的標準給藥方案治療很少有嚴重神經毒性的報道。呼吸系統：肺間質浸潤；為大多數病人感染的病因。皮膚/皮下組織：蕁麻疹，嗜曙紅細胞過多。正接受或最近已接受可引起這些綜合癥的其他藥物（例別嘌醇或抗生素）治療的患者出現過Stevens-Johnson和毒性表皮壞死松解。由于克拉屈濱注射液可傳遞免疫抑制，所以治療急性期可出現機會感染。
【禁忌】對克拉屈濱過敏者;懷孕婦女忌用。
【注意事項】1、本品為有效抗腫瘤藥，同時也具有嚴重的潛在毒副作用。因此，本品應在三級甲等醫院使用，應在有抗腫瘤治療經驗的臨床醫生指導下使用。
2、在用本品治療的患者（特別是高劑量時）通常可觀察到嚴重骨髓抑制，包括中性白細胞減少、貧血和血小板減少。參與臨床研究的大多數患者在治療開始時都具有血液學損害（為毛細胞白血病活動期的臨床表現），用本品治療后，外周血計數恢復前血液學呈現進一步損傷。治療開始的第一個2周內，平均血小板計數、ANC和血紅蛋白濃度下降，然后分別于第12天、第5周和第8周增至正常值。治療的第一個月應著重注意本品的骨髓抑制作用。治療的第1個月有44％的患者需補充RBCs，14％的患者需補充血小板。因此，本品從給藥開始最初4至8周內，除了連續注意患者的體征變化外，須定期作血液學檢查，以便及時發現患者是否出現貧血、中性白細胞減少、血小板減少以及潛在繼發的感染或出血。與使用其他有效化療藥一樣，應監測患者（特別是肝、腎功能失調患者）的肝、腎功能。
3、治療中和治療后，應定期監測患者的血液學以檢測骨髓造血功能抑制程度。臨床研究中所有細胞計數出現可逆性減少后，于第12天平均血小板計數達100×109/L，第5周平均絕對中性白細胞計數達1500×106/L，第8周平均血紅蛋白達12g/dL。外周血計數恢復正常后，應進行骨髓吸引術和活檢以確定本品的療效。應進行適當的實驗室和放射學研究以調查發熱不良反應。應定期對腎和肝功能進行檢測。 4、本品對于骨髓造血功能的抑制基本上是劑量依賴性和可逆性的，可在1～2個月內逐漸恢復。如遇嚴重情況，應按有關治療原則（如輸注血液成分、給予抗生素等）妥善處理。
5、治療的第一個月，大約2/3的患者（131/196）因使用本品而出現發熱（T≥100℉）。總的來說，47％（93/196）的患者同時出現中性白細胞減少（ANC≤1000）和發熱，其中62位（32%）為嚴重中性白細胞減少患者（例ANC≤500）。由于發熱大多發生于中性白細胞減少患者，治療的第一個月應密切監測這類患者并根據經驗進行抗生素治療。雖然69％的患者出現發熱，但不到1/3的發熱副作用由感染引起。已知本品具有骨髓抑制作用，醫生應權衡感染期患者使用本品的風險和利益。
6、目前尚無足夠數據顯示肝或腎功能不全患者的用藥劑量。大劑量使用本品的患者有急性腎功能損傷的報道。本品應慎用于骨髓、免疫及肝、腎功能不良的患者。懷疑有腎或肝功能不全的患者也應慎用本品。
7、其他血液惡性腫瘤患者經本品治療后很少有腫瘤溶解綜合癥的報道。
8、在劑量爬坡研究中最高劑量組（大約為推薦用量的4倍）觀察到外周軸索多發性神經病，患者并未接受環孢菌素或全身放療治療。但一般按推薦的標準劑量方案給藥，很少出現嚴重的神經毒性。
9、本品不得以含有葡萄糖的注射液作為稀釋劑，因葡萄糖可以促進克拉屈濱的分解。本品的輸液中不得隨意加入其他藥物。
10、由于本品為潛在的細胞毒藥物，因此處理、配置和使用本品時都應加以注意
【孕婦及哺乳期婦女用藥】動物試驗的結果表明，本品可致胚胎死亡或發生畸變。除在絕對需要的情況之外，不得將本品用于孕婦。建議育齡婦女避免懷孕。尚未確知本品是否可隨乳汁分泌。因為許多藥物都會經乳汁排泄，并且克拉屈濱存在潛在對胎兒的危害。哺乳期婦女如需使用本品，應停止哺乳。
【兒童用藥】兒童使用本品的安全性與有效性尚未充分確定。
【老年用藥】因為臨床研究中未包括足夠的65歲以上人群，尚不能確定他們的反應是否與年青人不同。老年患者對本品的骨髓抑制和腎臟毒性等比較敏感，應謹慎用藥。
【藥物相互作用】尚不明確克拉屈濱與其它藥物的相互作用。給予本品期間如同時使用對骨髓造血功能、免疫功能和腎功能有損害作用的藥物，可能加重本品在這些方面的毒性。
【藥物過量】給藥過量可以引起不可逆性神經損害（下半身或四肢輕癱）、急性腎損害（腎功能衰竭）及嚴重骨髓抑制（中性粒細胞減少、貧血、血小板減少）等毒性反應。發生本品中毒時應立即停藥，采取適當的支持治療措施。尚不明確是否可用血液透析法以除去體內藥物。無特異性解毒藥。
【藥理毒理】[藥理作用]
克拉屈濱的抑瘤活性與脫氧胞苷激酶和脫氧核苷酸激酶活性有關。它主要以被動轉運進入細胞，在細胞內被脫氧胞苷激酶磷酸化，轉化為克拉屈濱三磷酸，摻合到DNA分子中，妨礙DNA斷裂后的修復作用，造成NAD和ATP的耗竭，破壞細胞代謝，影響細胞的DNA合成。因此本品對分化或靜止期的淋巴細胞和單核細胞均有抑制DNA合成和修復的作用。
[毒理研究]
·遺傳毒性：本品可造成DNA損失，引起哺乳動物細胞DNA鏈的斷裂。本品可進入到人淋巴白細胞。在體外的Ames試驗和中國倉鼠細胞染色體畸變試驗中和體內的小鼠骨髓微核試驗中，本品顯示為DNA的斷裂劑。
·生殖毒性：獼猴靜脈給藥，本品可引起精子細胞的生成抑制，但對人體生育力的影響不清楚。本品屬妊娠D級的藥品。
·致癌性：未進行本品的動物致癌試驗研究，但根據遺傳毒性研究結果不排除本品的致癌性可能。
【藥代動力學】尚缺乏克拉屈濱按目前臨床推薦劑量用藥時的中國人藥代動力學資料。國外一項臨床研究中入選腎功能正常的毛細胞白血病患者17名，按克拉屈濱0.09mg/kg/d的劑量連續靜滴7日以上，測得平均穩態濃度為5.7ng/ml，總清除率為663.5ml/kg/h。對毛細胞白血病患者而言，本品的血清濃度和最終臨床結果間未建立相關關系。另一項研究中包括各種血液惡性病患者8名，克拉屈濱按0.12mg/kg的劑量作2小時的靜滴。滴注完畢時的平均血漿濃度為48±19ng/ml。可用雙相或三相消除模型解釋克拉屈濱在其中5位患者體內的消除過程。腎功能正常患者的終末半衰期為5.4h，清除率為978±422ml/kg/h，穩態分布容積為4.5±2.8L/kg。本品可以透過血腦屏障，腦脊液中的濃度約為血漿濃度的25%。血漿蛋白結合率約為20%。除已知的細胞毒作用機制外，目前尚不清楚本品在人體的代謝情況。實體瘤患者，按克拉屈濱3.5－8.1mg/m2/d的劑量連續靜脈滴注5日，其尿排泄率平均為18％。目前尚未在腎功和肝功損傷患者體內進行克拉屈濱的消除研究。
【貯藏】密封、遮光處保存。
【包裝】鈉鈣玻璃模制注射劑瓶，1瓶/盒。
【有效期】暫定18個月。

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克拉屈濱注射液批準文號及生產廠家

克拉屈濱注射液國藥準字H2005224010ml:克拉屈濱10mg與氯化鈉90mg瀚暉制藥有限公司

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